Galactosemia

A galactosemia pode ser definida como uma exacerbada concentração sanguínea do monossacarídeo galactose (aldohexose, epímera da glicose em C-4), resultante de uma desordem no metabolismo gerado por deficiente atividade enzimática ou função hepática alterada.

A espécie humana adquire a galactose inicialmente por meio do leite humano e bovino e de derivados lácteos, por meio da quebra (hidrólise) da lactose (glicose+galactose ligadas por uma ponta β-glicosídica). A galactose livre também é encontrada em vegetais, como banana, maçã, tomate, entre outros. A digestão da lactose é intermediada pela lactase (enzima intestinal), responsável por hidrolisar os monossacarídeos que a formam. Subseqüentemente à quebra da lactose em glicose e galactose, ocorre o processo de metabolização desses monossacarídeos, englobando catálise enzimática que irá levar, por fim, à conversão da galactose em glicose (fonte de energia). O processo de metabolização da galactose encontra-se alterada em pacientes galactosêmicos, em conseqüência das deficiências enzimáticas em diversos níveis.

Esta doença apresenta origem genética, condicionada por um gene autossômico recessivo. Pesquisas realizadas desde 1979 apontam que 1 entre 7.500 nascidos vivos apresentará alguma forma de galactosemia. Acredita-se também que 1 em cada 40 indivíduos carrega o gene defeituoso. A galactosemia clássica acomete 1 entre cada 60.000 nascidos vivos.

O defeito no metabolismo da galactose na doença em questão é causado principalmente pela deficiência em três enzimas que participam da via metabólica da galactoses, são elas: galactoquinase, galactose-1-P-uridil transferase e uridina-difosfogalactose epimerase.

Em casos de deficiência enzimática, a galactose segue uma via metabólica alterada, levando a seu acúmulo, o que acarreta uma reação de conversão de galactose em galactitol, um poliálcool altamente tóxico, ou em galactonato, que também é tóxico.

As manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes galactosêmicos são vômito, hepatomegalia (aumento do fígado), falhas renais, danos cerebrais, falhas ovarianas, deficiência de aprendizagem e galactosuria.

O aumento hepático ocorre devido ao acúmulo de galactitol nos hepatócitos, resultando em aumento da pressão osmótica e conseqüente entrada de água nas células, deixando-as hipertróficas.

Os problemas oculares resultam de um acúmulo de produtos tóxicos que levam à formação da catarata, podendo evoluir para perda de visão total.

Os problemas neurológicos não estão correlacionados apenas com acúmulo de substâncias tóxicas, apresentam causas mais complexas.

Existem diferentes tipos de galactosemia, dentre eles estão:

• Galactosemia do Tipo 1: é a forma mais comum e mais grave. É causada pela deficiência da galactose-1-P uridil transferase (GALT). A ausência completa dessa enzima é denominada galactosemia clássica, mais comumente conhecida apenas pelo termo “galactosemia”. Indivíduos portadores dessa forma que não são tratados devidamente podem apresentar problemas renais e hepáticos, catarata, problemas neurológicos e insuficiência ovariana precoce.
• Variante Duarte: atividade parcial da GALT ocorre em diferentes variantes, sendo a Duarte a mais comum, na qual o indivíduo apresenta um alelo Duarte e um alelo clássico, levando a uma atividade enzimática correspondente a 25% da normal. Pacientes com dois alelos Duarte possuem cerca de 50% de atividade enzimática normal.
• Galactosemia do Tipo 2: neste tipo há um defeito da enzima galactoquinase, o que resulta no acúmulo de galactose, apresentando como características marcantes os problemas oculares.
• Galactosemia do Tipo 3: este tipo é causada pelo defeito da enzima uridil difosfo galactose-4-epimerase. Esta forma é rara.
• Outros tipos: existem tipos de galactosemia que são benignos e assintomáticos.

Normalmente, o diagnóstico da galactosemia é feito por meio de um teste enzimático, demonstrando que a atividade da galactose-1-P uridil transferase está ausente ou em níveis muito reduzidos nos eritrócitos (no caso da galactose clássica). O diagnóstico pré-natal pode ser realizado por meio da amniocentese, com cultura de fibroblastos oriundos do líquido amniótico. O teste de tolerância à galactose é contra-indicado, pois pode ser fatal em pacientes com galactosemia.

O tratamento é feito por meio de um controle alimentar, evitando a ingestão de galactose e lactose na dieta. Como existem diversas formas de galactosemia, as restrições na dieta irão variar de acordo com cada tipo. Nos casos mais severos deve ser realizado um monitoramente multidisciplicar, objetivando minimizar as conseqüências da enfermidade.

Em um fígado normal, a maioria da galactose é convertida em glicose em pouco tempo. 

 

Normalmente a via segue a seguinte ordem:

1. A galactose é fosforilada pela galactoquinase para formar galactose-1-fosfato
2. A galactose-1-fosfato reage com a UDP-glicose resultando em dois produtos: a UDP-galactose e a glicose-1-fosfato, numa reação catalisada pela enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase, (a glicose-1-fosfato produzida pode ser convertida a glicose);
3. A UDP-galactose formada é convertida em UDP-glicose pela UDP-galactose 4 epimerase. Sendo, assim, a UDP-glicose pode entrar na reação novamente, de uma forma cíclica, até que toda a galactose que entra na via seja convertida a glicose. 
   
    

Caso haja algum problema com alguma enzima da via, duas outras vias entram em ação, levando à redução da galactose a galactitol, por intermédio da aldose redutase, ou à oxidação a galactonato, por intermédio da oxidase ou da desidrogenase.
Quando não há entrada de galactose na via metabólica (ou por bloqueio enzimático, ou por falta de ingestão) a UDP-galactose assume o papel de doador de galactose para a formação dos complexos glicoprotéicos e glicolipídicos. Estes compostos se transformam nas células, levando à liberação de galactose, que pode entrar novamente na via de metabolismo da galactose.Metabolismo anormal da Galactose

Galactose Galactoquinase (GALK), galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT), uridina-difosfogalactose 4-epimerase (GALE) são enzimas da via da galactose. Quando ocorre deficiência na síntese ou na utilização dessas enzimas pela via temos a ocorrência de um quadro de galactosemia. Essa doença não deve ser confundida com intolerância à lactose, já que esta é substrato para a formação de galactose. Intolerância à lactose é uma reação alérgica que algumas crianças adquirem por laticínios.